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三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）是常見心臟瓣膜疾病之一，中/重度TR在一般人群中的患病率約0.55%，且隨年齡增長(zhǎng)而增加，75歲以上人群中該比例達(dá)3.96%^［1］。中/重度TR是心血管死亡和全因死亡的預(yù)測(cè)因素，且獨(dú)立于左心功能、肺高血壓以及右心收縮功能，提示TR不僅是疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志，也是不良臨床結(jié)局的促成因素，減少TR可能改善長(zhǎng)期預(yù)后^{［2, 3, 4］}。然而，臨床上中/重度TR幾乎均使用藥物保守治療，外科手術(shù)治療率僅約0.5%~2.6%，其中絕大部分（85%）是其他心臟手術(shù)過程中同時(shí)干預(yù)三尖瓣^{［1, 5, 6］}。單純?nèi)獍晷迯?fù)或置換手術(shù)極少開展，其院內(nèi)死亡率高達(dá)8.8%，而且相比于藥物治療似乎并未增加患者遠(yuǎn)期生存率；這可能是由于TR起病相對(duì)隱匿，出現(xiàn)癥狀體征時(shí)已發(fā)生較為嚴(yán)重的右心功能不全和/或終末器官功能損害，導(dǎo)致外科手術(shù)圍術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加^{［7, 8 ］}。隨著經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣介入治療的成功推廣和二尖瓣介入治療的蓬勃發(fā)展，研究者開始聚焦于經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療，以期探索最佳TR治療方案，減輕疾病負(fù)擔(dān)。

一、經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)（transcatheter tricuspid valve repair，TTVr）的現(xiàn)有證據(jù)與局限

TTVr包括緣對(duì)緣瓣葉修復(fù)、瓣環(huán)成型、反流口填充等類型^［9］。多項(xiàng)救治性臨床應(yīng)用研究或早期可行性臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示了這些TTVr術(shù)式的安全性與不同程度的有效性^{［10,11,12,13］}。Trivalve注冊(cè)研究在TR人群中通過傾向性評(píng)分匹配了經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療（絕大多數(shù)是TTVr）隊(duì)列與藥物保守治療隊(duì)列，結(jié)果顯示成功實(shí)施TTVr使得重度TR患者的全因死亡與心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低了40%，TTVr操作失敗人群與藥物保守治療人群結(jié)局相似，緣對(duì)緣瓣葉修復(fù)術(shù)式與其他術(shù)式之間差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^［14］。雖然該項(xiàng)研究結(jié)果尚需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，但是初步表明了TTVr減少反流量后可改善長(zhǎng)期預(yù)后。然而，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，許多TR患者可能因?yàn)榘昴そ馄驶蚪?jīng)食道超聲心動(dòng)圖質(zhì)量欠佳等因素?zé)o法獲益于TTVr。例如，倘若有效反流孔面積>0.7 cm2、對(duì)合裂隙>6.5 mm、嚴(yán)重瓣葉牽拉或非中心性/前隔聯(lián)合部反流，緣對(duì)緣瓣葉修復(fù)術(shù)式的操作成功率明顯降低^［15］。起搏電極導(dǎo)線直接壓迫隔瓣、瓣葉抓捕區(qū)域鈣化或存在三尖瓣狹窄時(shí)，緣對(duì)緣瓣葉修復(fù)術(shù)式也難以成功。此外，即使在經(jīng)嚴(yán)格選擇的TR人群中，TTVr通常也難以可靠地降低反流量，例如在TRILUMINATE研究中，使用Triclip進(jìn)行緣對(duì)緣瓣葉修復(fù)術(shù)后30 d隨訪時(shí)僅有57%的患者反流嚴(yán)重程度降至中度及以下^［10］。因此，探索具有通用性全覆蓋潛能（即滿足各種類型瓣膜解剖）且能最大程度降低反流量的經(jīng)導(dǎo)管微創(chuàng)治療方案，越發(fā)引起人們的重視。

二、經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換（transcatheter tricuspid valve replacement，TTVR）的發(fā)展現(xiàn)狀

TTVR或許能突破TTVr所面臨的局限，按照設(shè)計(jì)理念可將其分為原位TTVR與異位TTVR。原位TTVR是將人工瓣膜置于自體三尖瓣解剖位置，替代其功能，消除收縮期反流，減輕右心房壓力與右心室前負(fù)荷，改善體循環(huán)淤血，逆轉(zhuǎn)右心室重構(gòu)。異位TTVR是將人工瓣膜植入上腔和或下腔靜脈，減少靜脈反流量，改善體循環(huán)淤血，但可能無助于右心室逆重構(gòu)與功能恢復(fù)，更多是作為TTVr或原位TTVR的補(bǔ)充方案應(yīng)用于姑息治療。目前，多款TTVR器械處于臨床前或早期臨床試驗(yàn)階段。

Lux-Valve（寧波健世科技股份有限公司）是由自膨式鎳鈦合金支架、牛心包瓣葉、自適應(yīng)滌綸防漏環(huán)、前瓣夾持裝置以及室間隔錨定裝置組成，具有4種尺寸型號(hào)（30~55 mm）。操作時(shí)經(jīng)右側(cè)胸壁右心房切口途徑使用32-F可調(diào)彎輸送系統(tǒng)將瓣膜送至三尖瓣位置后釋放，其錨定不依賴徑向支撐力，通過室間隔錨定裝置與前瓣夾持裝置固定瓣膜^［16］。即將發(fā)表的部分救治性臨床應(yīng)用研究結(jié)果（12例）顯示，器械成功率達(dá)91.7%，30 d隨訪時(shí)所有患者反流嚴(yán)重程度降至中度及以下，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)明顯改善，起搏器植入率為0，死亡率為8.3%，提示了較好的安全性與有效性。注冊(cè)上市前確證性臨床試驗(yàn)（TRAVEL）正在進(jìn)行中，計(jì)劃納入150例重度TR患者，結(jié)果值得期待。

EVOQUE（美國(guó)Edwards Lifesciences公司）是由自膨式鎳鈦合金支架、牛心包瓣葉、編織物裙邊以及瓣葉夾持裝置組成，具有44和48 mm兩種尺寸型號(hào)；操作時(shí)經(jīng)股靜脈途徑使用28-F多向可調(diào)彎輸送系統(tǒng)將瓣膜送至三尖瓣位置后同軸釋放，通過徑向支撐力與瓣葉夾持達(dá)到錨定。近期發(fā)表的多中心重度TR救治性臨床應(yīng)用研究（25例）顯示，即刻操作成功率達(dá)92%，30 d隨訪時(shí)96%患者反流嚴(yán)重程度降至中度及以下，NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ級(jí)的比例從術(shù)前4%上升至76%，起搏器植入率8%，死亡率為0，初步表明了其安全性與有效性^［17］。即將啟動(dòng)的TRISCEND Ⅱ Pivotal Trial（NCT04482062）計(jì)劃納入675例重度TR患者，隨機(jī)分配至EVOQUE或優(yōu)化藥物治療組，進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性與有效性。

Gate（美國(guó)Navigate公司）是由自膨式鎳鈦合金支架、馬心包瓣葉、編織物裙邊以及瓣葉抓捕裝置組成，共有4種尺寸型號(hào)（40~52 mm）；操作時(shí)經(jīng)胸壁右心房切口或頸靜脈（已棄用）途徑使用48-F輸送系統(tǒng)將瓣膜送至三尖瓣位置后釋放，錨定機(jī)制與EVOQUE相似。近期發(fā)表的多中心重度TR救治性臨床應(yīng)用研究（30例）顯示，即刻操作成功率達(dá)87%，中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)5%，起搏器置入率10%，院內(nèi)死亡率10%，30 d隨訪時(shí)成功TTVR的患者中95%反流嚴(yán)重程度降至中度及以下，NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ級(jí)的比例從術(shù)前14%上升至77%，初步表明其安全性與有效性可被接受^［18］。

此外，經(jīng)股靜脈途徑的Cardiovalve（美國(guó)Boston Scientific公司）和Intrepid（美國(guó)Medtronic公司）TTVR系統(tǒng)正在開展早期可行性臨床研究，經(jīng)股靜脈途徑的TRiCares（法國(guó)TRiCares公司）和經(jīng)頸靜脈途徑的TriSol（以色列TriSol公司）TTVR系統(tǒng)尚處于臨床前階段，尚無公開數(shù)據(jù)發(fā)表。

多款異位TTVR系統(tǒng)初步顯示了其不同程度的安全性與有效性。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換系統(tǒng)SAPIEN XT（美國(guó)Edwards Lifesciences公司）早期救治性應(yīng)用于重度TR時(shí)展示了較高的操作成功率^［19］，但隨后的TRICAVAL隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)卻因?yàn)榘昴ひ莆唬?/14）引起的安全問題而提前終止，初步結(jié)果似乎并不優(yōu)于藥物治療^［20］；評(píng)估下腔靜脈植入SAPIEN XT安全性與有效性的HOVER研究?jī)H納入6例患者后即處于停止招募狀態(tài)^［21］。TricValve［澳大利亞Pepperl+Fuchs（P+F）公司］是由自膨式鎳鈦合金支架與掛載于支架上的牛心包瓣膜組成，針對(duì)上腔靜脈與下腔靜脈的解剖特點(diǎn)分別設(shè)計(jì)。救治性臨床應(yīng)用研究顯示了其具有較好的安全性，可減少腔靜脈反流量，改善臨床癥狀^{［22, 23］}。兩項(xiàng)（NCT03723239，NCT04141137）分別在美國(guó)和歐洲開展的早期可行性臨床研究正在進(jìn)行中。TriCento（德國(guó)New Valve Technology公司）是一款基于CT影像個(gè)體化設(shè)計(jì)的、植入腔靜脈的異位TTVR系統(tǒng)，朝向三尖瓣側(cè)開窗的覆膜支架兩端裝載豬心包瓣膜以消除靜脈反流。救治性臨床應(yīng)用研究的結(jié)果顯示其似乎是安全的，可以一定程度改善癥狀^{［24, 25］}。

三、TTVR面臨的挑戰(zhàn)

TR具有較大的異質(zhì)性，其中超過95%是繼發(fā)于三尖瓣瓣環(huán)擴(kuò)張和或瓣葉牽拉，左心病變和/或肺高壓引起的右心室后負(fù)荷增加與右心室重構(gòu)是最常見病因（85.4%），疾病進(jìn)程以及預(yù)后可能與潛在病因密切相關(guān)^［1］。由于其異質(zhì)性和證據(jù)的缺乏，TR最佳干預(yù)時(shí)機(jī)存在較大爭(zhēng)議，理論上應(yīng)在右心室功能不可逆性損害之前，同時(shí)也需充分考慮左心病變嚴(yán)重程度和/或肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)情況、終末器官功能損害程度，避免反流嚴(yán)重程度減輕之后右心室后負(fù)荷增加導(dǎo)致右心衰竭加重，或左心前負(fù)荷增加引起左心功能惡化，或干預(yù)效果不能持久再次出現(xiàn)嚴(yán)重反流，或終末器官功能障礙難以逆轉(zhuǎn)^{［26, 27, 28］} 。目前，臨床實(shí)踐指南關(guān)于外科三尖瓣修復(fù)或置換的推薦意見也僅是基于較低級(jí)別證據(jù)（B-NR或C級(jí)），經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療干預(yù)指征與時(shí)機(jī)亟待證據(jù)支持。

TTVr或TTVR可能的目標(biāo)人群主要包括外科開胸手術(shù)禁忌或高危的以下患者：既往左心瓣膜疾病外科開胸術(shù)后嚴(yán)重TR、左心瓣膜疾病經(jīng)導(dǎo)管介入治療術(shù)后嚴(yán)重TR、起搏電極相關(guān)嚴(yán)重TR、繼發(fā)性單純的嚴(yán)重TR（例如主要機(jī)制是心房顫動(dòng)致瓣環(huán)擴(kuò)張引起的TR）、非感染性或先天性的原發(fā)性嚴(yán)重TR。兩者之間如何選擇，主要取決于預(yù)期TTVr能否將反流嚴(yán)重程度降至中度以下甚或更低級(jí)別、預(yù)期TTVr治療效果能否持久以及解剖條件是否適合TTVR，外科三尖瓣修復(fù)或置換的選擇策略可能具有一定參考價(jià)值^{［28, 29］}。具體而言，有效反流孔面積與對(duì)合裂隙過大、顯著瓣環(huán)擴(kuò)張、嚴(yán)重瓣葉牽拉、非中心性/前隔聯(lián)合部反流、起搏電極導(dǎo)線直接壓迫隔瓣、瓣葉鈣化或醫(yī)源性損傷、三尖瓣狹窄等情形可能使得TTVr操作成功率與治療效果降低^{［10, 11, 15］}，經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖質(zhì)量欠佳（例如其他位置存在機(jī)械瓣膜時(shí)）也將限制TTVr的實(shí)施，這些情況下倘若解剖條件合適可優(yōu)先選擇TTVR。如何優(yōu)化TTVr或TTVR選擇還需要更多證據(jù)，多學(xué)科心臟瓣膜團(tuán)隊(duì)的決策具有重要意義。

三尖瓣復(fù)雜的解剖位置與結(jié)構(gòu)給TTVR器械設(shè)計(jì)及體內(nèi)操作帶來了巨大的挑戰(zhàn)。目前正在研究的器械使用了經(jīng)胸壁右心房切口、經(jīng)頸靜脈和經(jīng)股靜脈等入路途徑。經(jīng)胸壁右心房切口具有較短的輸送路徑，能更好地同軸釋放瓣膜，但是顯著增加肺部并發(fā)癥與出血風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，降低獲益可能^［18］。經(jīng)靜脈途徑創(chuàng)傷小，但是面臨的挑戰(zhàn)是如何將大尺寸的TTVR瓣膜（遠(yuǎn)大于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣甚或二尖瓣）裝載進(jìn)輸送系統(tǒng)、極限角度調(diào)彎以后送至自體三尖瓣位置、進(jìn)一步多向調(diào)彎實(shí)現(xiàn)與三尖瓣瓣環(huán)同軸，這對(duì)器械設(shè)計(jì)提出了重大的工程學(xué)要求，也可能增加血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，由于三尖瓣瓣環(huán)在數(shù)字減影血管造影術(shù)（DSA）下缺乏解剖標(biāo)志，給TTVR瓣膜準(zhǔn)確定位帶來了困擾，右冠狀動(dòng)脈置入導(dǎo)絲或?qū)崟r(shí)經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)可能具有幫助。更重要的是，由于三尖瓣瓣環(huán)是非鈣化的動(dòng)態(tài)馬鞍形結(jié)構(gòu)，周圍組織結(jié)構(gòu)具有彈性且較為脆弱，如何選擇合適尺寸的TTVR瓣膜并將其穩(wěn)固錨定密封是難題，現(xiàn)有的器械大多通過夾持自體瓣膜和選擇尺寸稍大于瓣環(huán)的TTVR瓣膜獲得徑向支撐力實(shí)現(xiàn)錨定密封，國(guó)產(chǎn)Lux-Valve創(chuàng)新地利用室間隔錨定鍵和自體瓣葉夾持實(shí)現(xiàn)目的^{［17, 18］}，但是這些錨定機(jī)制的長(zhǎng)期穩(wěn)定性尚待驗(yàn)證，三尖瓣瓣環(huán)被動(dòng)維持現(xiàn)有大小可能也不利于右心室逆重構(gòu)^［16］。

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目前，TTVR開展例數(shù)極少，相關(guān)并發(fā)癥的范圍尚不清楚，亦缺乏終點(diǎn)事件的標(biāo)準(zhǔn)定義。引起研究者擔(dān)憂的主要并發(fā)癥包括：瓣膜錨定不良、傳導(dǎo)阻滯、出血事件、瓣膜血栓、術(shù)后右心功能惡化等。瓣膜錨定不良可能是由于選擇了非最佳尺寸的TTVR瓣膜或操作時(shí)定位釋放失敗，將造成瓣周漏、瓣膜移位或栓塞、中轉(zhuǎn)開胸干預(yù)等不良情況，仔細(xì)的多模態(tài)影像評(píng)估、病例篩選、術(shù)前規(guī)劃和術(shù)中操作至關(guān)重要^{［17, 18, 27］}。傳導(dǎo)阻滯是由于房室結(jié)鄰近三尖瓣隔瓣環(huán)，受到TTVR瓣膜直接壓迫所致，使用EVOQUE或GATE系統(tǒng)進(jìn)行TTVR以后起搏器置入率達(dá)8%~10%，而非徑向支撐力依賴的Lux-Valve暫未出現(xiàn)術(shù)后置入永久起搏器事件^{［17, 18, 30］}。如何管理TTVR相關(guān)傳導(dǎo)阻滯面臨難題，置入起搏電極導(dǎo)線可能影響TTVR瓣膜功能，無導(dǎo)線起搏器有助于解決問題，但后續(xù)產(chǎn)品迭代更新時(shí)應(yīng)考慮如何降低傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率。TTVR相關(guān)出血事件發(fā)生率約8.3%~13.0%，主要與器械入路相關(guān)，進(jìn)一步降低輸送系統(tǒng)尺寸有助于解決問題，但這同時(shí)涉及改進(jìn)TTVR瓣膜設(shè)計(jì)。瓣膜血栓是研究者擔(dān)憂的另一個(gè)重要問題，由于右心系統(tǒng)流速與壓力遠(yuǎn)低于左心系統(tǒng)，瓣膜血栓風(fēng)險(xiǎn)明顯更高，如何優(yōu)化術(shù)后抗栓方案將是TTVR成熟推廣時(shí)所必須解決的問題^［31］。TTVR術(shù)后右心功能惡化可能出現(xiàn)在術(shù)前右心功能嚴(yán)重受損和/或存在嚴(yán)重肺高壓的患者^［32］，當(dāng)反流量顯著減少甚或消除以后，右心室后負(fù)荷增加，由于右心室對(duì)于壓力變化更加敏感，可能出現(xiàn)右心衰竭或逆重構(gòu)不顯著，獲益受限。多參數(shù)綜合評(píng)估右心室收縮功能以及肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)情況，嚴(yán)格篩選可能獲益的患者，有助于避免TTVR術(shù)后右心功能惡化。

TR相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)日益引起了重視，經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療為外科開胸手術(shù)禁忌或高危的患者帶來了希望。TTVr對(duì)于解剖條件具有較高的要求且難以可靠地降低反流量，TTVR適用人群更廣，同時(shí)能更好地降低反流量，具有良好的應(yīng)用前景。目前，研究初步顯示使用第一代器械進(jìn)行TTVR具有良好的安全性和有效性，但是其發(fā)展仍面臨諸多挑戰(zhàn)。不過，隨著創(chuàng)新器械加速涌現(xiàn)，高質(zhì)量研究不斷誕生，我們有理由對(duì)TTVR治療持有謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度。

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